Η αντικαρκινική θεραπεία που κρύβεται στο έντερο
Oμάδα επιστημόνων απέδειξε ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ του εντερικού μικροβιώματος και της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά τον καρκίνο
Η Ανοσοθεραπεία αποτελεί ένα νέο όπλο στη θεραπευτική φαρέτρα των γιατρών κατά του καρκίνου. Ωστόσο, δεν είναι αποτελεσματική σε όλους τους ασθενείς και όπως όλες οι αντικαρκνικές θεραπείες, συνεπάγεται κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι επιστήμονες πιστεύουν ότι αν μπορέσουν να διαχωρίσουν τους ασθενείς βάσει της πιθανής αντίδρασης του ανοσοποιητικού τους συστήματος θα μπορέσουν να εξατομικεύσουν περαιτέρω τις αντικαρκινικές θεραπείες.
Σε αυτή την προσπάθεια καλύτερης κατανόησης της ρύθμισης της ανοσίας έναντι του όγκου έχει αναδειχθεί η σημασία του εντερικού μικροβιώματος. Ωστόσο, οι υποκείμενοι μηχανισμοί παραμένουν σε μεγάλο βαθμό ανεξερεύνητοι.
Μια μεγάλη ομάδα επιστημόνων από όλο τον κόσμο, με επικεφαλής ειδικούς από το Πρεσβυτεριανό Νοσοκομείο Burnham του Σανφορντ στις ΗΠΑ, κατάφεραν να αποδείξουν ότι υπάρχει αιτιολογική σχέση μεταξύ του εντερικού μικροβιώματος και της ικανότητας του ανοσοποιητικού συστήματος να καταπολεμά τον καρκίνο. Οι ερευνητές εντόπισαν ένα κοκτέιλ 11 βακτηριακών στελεχών που ενεργοποιούν το ανοσοποιητικό σύστημα και επιβράδυναν το μελάνωμα σε ποντίκια. Επίσης, ανέδειξαν τον ρόλο της απόκρισης των μη σωστά αναδιπλωμένων πρωτεϊνών (UPR), ένα κυτταρικό σηματοδοτικό μηχανισμό που διατηρεί την πρωτεϊνική υγεία (ομοιόσταση). Η μειωμένη UPR έχει παρατηρηθεί σε ασθενείς με μελάνωμα που ανταποκρίνονται στην Ανοσοθεραπεία, αποκαλύπτοντας πιθανούς βιοδείκτες για την κατηγοριοποίηση των ασθενών.
Όπως γράφει στο Nature Communications, ο Δρ. Thomas Gajewski καθηγητής Καρκινικής Ανοσοθεραπείας στο Πανεπιστήμιο του Σικάγο, «η μελέτη αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς την κατανόηση των μηχανισμών της ανταπόκρισης στη θεραπεία έναντι της αντίστασης σε αυτήν. Καταφέραμε να αναδείξουμε την απόκριση των μη σωστά αναδιπλωμένων πρωτεϊνών (UPR) ως έναν σημαντικό σύνδεσμο μεταξύ του εντερικού μικροβιώματος και της ανοσίας στον καρκίνο».
Αξίζει να σημειωθεί ότι το μεταστατικό μελάνωμα που έγινε η έρευνα αποτελεί μια από τις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου του δέρματος και ακόμα και όταν στο πλαίσιο συνδυαστικής θεραπείας χορηγείται Ανοσοθεραπεία, όφελος προκύπτει μόνο για τους μισούς ασθενείς. Και αυτοί συνήθως εκδηλώνουν αυτοάνοσες παρενέργειες, μειωμένο χρόνο ανταπόκρισης στη θεραπεία και μερικές φορές τελικά αναπτύσσουν και αντίσταση σε αυτήν. Όμως όλο και περισσότερες μελέτες αναδεικνύουν τον ρόλο του εντερικού μικροβιώματος στην αποτελεσματικότητα της Ανοσοθεραπείας. Αντιβιοτικά και επιλεγμένα προβιοτικά μειώνουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας ενώ συγκεκριμένα βακτηριακά στελέχη την αυξάνουν.
Στην παρούσα μελέτη, οι ειδικοί εστίασαν σε ποντίκια που είχαν τροποποιηθεί γενετικά να μην έχουν το γονίδιο που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη RNF5. Η συγκεκριμένη πρωτεΐνη βοηθά στην απομάκρυνση από το σώμα των ακατάλληλα αναδιπλωμένων ή κατεστραμμένων πρωτεϊνών. Και ενώ τα μοριακά αυτά χαρακτηριστικά ήταν σημαντικά για την έρευνα, τα ποντίκια δεν είχαν εμφανή σημάδια νοσηρότητας.
Ωστόσο, τα πειραματόζωα χωρίς το γονίδιο RNF5 μπορούσαν να αναστείλουν την ανάπτυξη του μελανώματος αρκεί το ανοσοποιητικό τους σύστημα και το εντερικό μικροβίωμα να ήταν σε άριστη κατάσταση. Οι ερευνητές τους χορήγησαν ένα αντιβιοτικό κοκτέιλ ή τα μπόλιασαν μέσω της διατροφής με τον ογκοκατασταλτικό φαινότυπο και παρατήρησαν ότι αναδείχθηκε ο ρόλο τους εντερικού μικροβιώματος στην ανοσία έναντι του καρκίνου. Η μειωμένη UPR παρατηρήθηκε περισσότερο στα ανοσοκύτταρα και τα εντερικά επιθηλιακά κύτταρα και αρκούσε για την ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων. Η μειωμένη σηματοδότησης της UPR σχετίστηκε επίσης με το τροποποιημένο εντερικό μικροβίωμα των πειραματόζωων.
Με προηγμένες αναλυτικές τεχνικές οι επιστήμονες κατάφεραν στη συνέχεια να εντοπίσουν 11 βακτηριακά στελέχη που τα χορήγησαν στα ποντίκια χωρίς το γονίδιο RNF5. Το ίδιο έκαναν και σε φυσιολογικά ποντίκια χωρίς εντερικό μικροβίωμα και παρατήρησαν ογκοκατασταλτική αντίδραση και επιβράδυνση της ανάπτυξης του όγκου.
Για να επιβεβαιώσουν ότι οι παραπάνω παρατηρήσεις αφορούσαν και τους ανθρώπους με καρκίνο, πήραν δείγματα ιστών από τρεις ομάδες ατόμων με μεταστατικό μελάνωμα που στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε Ανοσοθεραπεία. Πράγματι, η μειωμένη έκφραση των UPR, sXBP1, ATF4 και BiP, συσχετίστηκε με την ανταπόκριση στη θεραπεία, γεγονός που σημαίνει ότι ενδεχομένως να υπάρχουν προγνωστικοί βιοδείκτες για την επιλογή των ιδανικών ασθενών για Ανοσοθεραπεία.
Επόμενος στόχος τους είναι να καθορίσουν ποια βακτήρια επιβραδύνουν την ανάπτυξη του καρκίνου και να δοκιμάσουν αυτούς τους μεταβολίτες ως προς την ικανότητά τους να ενισχύσουν την Ανοσοθεραπεία και να δημιουργήσουν προβιοτικά μείγματα που θα ενισχύσουν το μικροβίωμα του εντέρου.
